L’étude de microcéphalie sévère chez une famille israélienne atteste l’implication de mutations génétiques
Le développement du cerveau est une période critique – finement régulée – durant laquelle la dynamique de l’expression des gènes et des protéines subit des changements constants.
Au début de ce processus, les neurones du cortex sont formés à partir de “progéniteurs” qui se divisent de manière symétrique pour constituer une population assez large.
A des stades plus avancés, les progéniteurs dits “apicaux” (les plus externes) basculent vers un mode de division “asymétrique” pour former un progéniteur et une cellule plus différentiée (qui peut être un neurone ou un progéniteur intermédiaire). Ce mode de division neurogénique permet ainsi de produire les neurones corticaux, de la partie interne (profonde) du cortex aux couches les plus superficielles, et ce au gré d’un processus de migration neuronale.
A ce jour, la combinaison d’approches génétiques et d’imagerie cérébrale a permit de définir un ensemble de troubles de la migration neuronale qui peuvent résulter d’anomalies de la prolifération et de la différentiation neuronale et conduisent à des malformations du cortex cérébral.
La microcéphalie est un trouble neuro-développemental causé par une réduction significative de la taille du cortex cérébral. Hélas, si les causes génétiques impliquent des composants du faisceau mitotique (durant la division cellulaire), peu d’études soulignent l’impact de mutations de gènes impliqués dans la régulation de l’expression génique. Une étude collaborative a récemment été initiée à partir du diagnostic d’une famille israélienne au sein de laquelle des membres souffraient d’une forme très sévère de microcéphalie, incompatible avec la vie. Ce travail a été dirigé par le Pr. Christopher Walsh (Harvard Medical School, Boston – USA), en collaboration avec les cliniciens du Hillel Yaffe Medical Center de Hadera et du Rabin Medical Center de Petach Tiqwa (Israël).
Les résultats publiés dans la très prestigieuse revue Cell 1 ont permis d’identifier une mutation dans le gène ZNF335 chez les patients atteints d’une même famille. Les auteurs ont générés des souris portant une mutation de Znf335. Si celles-ci meurent durant leur développement embryonnaire elles permettent d’apprécier le pattern d’expression de Znf335 en accord avec un rôle dans la neurogenèse. Afin de contourner les inconvénients de cette délétion constitutive les auteurs ont privilégié une réduction de Znf335 dans les progéniteurs neuronaux a un stade ultérieur a la mort suppose des premières souris – par électroporation in utero d’un shRNA (ARN interférant) anti-Znf335. Les analyses montrent que la réduction de Znf335 perturbe la formation des “sphères” de progéniteurs, un index de la prolifération/auto-renouvèlement cellulaire. Une étude de la morphologie de ces neurones Znf335-déficients montre qu’ils souffrent d’anomalies de leur différentiation – notamment une mauvaise orientation, une désorganisation de leurs branchements et de l’intégrité de leurs dendrites (lieu d’établissement des contacts synaptiques).
La recherche a haut-débit de l’impact de la réduction de Znf335 sur l’expression génique a été effectuée à l’aide de “puces à ADN” et dénote la réduction de l’expression de gènes impliqués dans le développement cérébral. Ce résultat suggère un rôle de Znf335 en amont ou participant à la régulation de la transcription des gènes. En effet, comme le montrent un ensemble d’approches de biologie moléculaire ce-dernier interagit avec le complexe dit Trithorax et REST/NRSF dans le contrôle transcriptionnel. Ce travail exhaustif et collaboratif a le mérite de disséquer les mécanismes de cette forme sévère de microcéphalie. Il souligne aussi l’importance d’une caractérisation clinique fine et de collaborations multiples et interdisciplinaires afin de résoudre une question centrale en neurobiologie.
Source Israel Valley