Une maladie auto-immune héréditaire, considérée jusqu’à présent comme extrêmement rare, pourrait avoir aussi une forme moins sévère affectant une personne sur mille, ou même plus, comme le montre une nouvelle recherche menée à l’Institut Weizmann des Sciences (Israël) et à l’université de Bergen (Norvège). Les résultats de cette recherche suggèrent qu’un certain nombre de maladies et de syndromes auto-immuns pourraient être liés aux mutations d’un seul et même gène...
Ces résultats, combinés avec d’autres recherches menées dans les laboratoires de Weizmann, pourraient permettre, entre autres, de développer de nouveaux moyens de diagnostiquer et de traiter des troubles auto-immuns.
La forme rare de cette maladie, le syndrome de polyendocrinopathie auto-immune de type 1, est récessive.
Elle se développe lorsqu’un enfant hérite de deux versions mutées du gène AIRE (= Auto-Immune REgulator), ce qui provoque un amas dévastateur de problèmes médicaux allant de l’attaque et de la destruction de différents tissus et organes du corps aux infections chroniques. Comme toutes les maladies auto-immunes, elle apparaît lorsque les cellules immunitaires prennent les cellules du soi pour des cellules ‘étrangères’, et attaquent alors les tissus de leur propre corps.
Le Dr Jakub Abramson, du département d’Immunologie de l’Institut Weizmann, explique que « le dysfonctionnement du gène AIRE peut affecter des organes si nombreux précisément parce que son rôle est d’empêcher ces attaques auto-immunes en supervisant la formation des cellules immunitaires à ignorer les antigènes produits par notre corps, et à attaquer uniquement celles des pathogènes envahisseurs« .
Le gène AIRE s’exprime presque exclusivement dans un seul organe, le thymus. C’est précisément dans ce petit organe que les cellules T, qui constituent les ‘forces spéciales’ du système immunitaire, subissent un genre de ‘de formation initiale’ avant d’être libérées dans la circulation sanguine pour leur mission de défense.
Dans le thymus, le gène AIRE est actif dans des cellules inhabituelles, les cellules épithéliales thymiques médullaires (mTECs) qui se conduisent comme des ‘inspecteurs’ examinant les cellules T pour s’assurer qu’elles ne réagiront à aucun des milliers d’antigènes du soi qui sont produits naturellement dans le corps. Pour cela, les mTECs font cela en créant une bibliothèque complète d’expressions géniques, exprimant presque tous les gènes du génome, et testant la réaction des cellules T pour chacun d’eux. Tout celles qui s’attaquent à un antigène du soi sont éliminées au niveau du thymus avant d’arriver aux autres organes.
Comme son nom le suggère, le gène AIRE est responsable de ce processus ; il contrôle, au niveau du thymus, l’expression de milliers de gènes codant pour les antigènes du soi, comme par exemple l’insuline.
Il est évident que les personnes porteuses de mutations des deux copies du gène AIRE souffrent d’un grave syndrome auto-immun. Mais qu’en est-il de ceux qui sont porteurs d’une mutation d’une seule copie du gène AIRE ? Selon l’opinion médicale courante, la maladie est récessive, ce qui veut dire que les symptômes ne se présentent que si les deux copies du gène AIRE sont mutées. Le Dr Jakub Abramson et le Dr Eystein S. Husebye, de l’université de Bergen, ont contesté cette notion largement acceptée, et ils ont démontré qu’il suffit de la mutation d’une seule copie du gène AIRE pour perturber son fonctionnement et provoquer une très grave auto-immunité.
Ceci vient du fait que les protéines AIRE se lient les unes aux autres, formant un complexe actif et, comme dans d’autres cas semblables, une mutation spécifique d’une seule copie suffit à perturber le fonctionnement d’un complexe entier d’une manière considérée ‘dominante’.
Cette étude a été entreprise suite à une observation clinique inhabituelle dans le laboratoire du Dr Husebye, où on avait examiné un patient ayant un syndrome auto-immun qui semblait indiquer des mutations récessives d’AIRE. Cependant lorsque le gène AIRE a été analysé, on a trouvé une mutation d’une seule copie du gène. Le groupe a alors analysé les enfants du patient. Ceux qui étaient porteurs de la simple copie mutée avaient développé une maladie auto-immune plus légère, qui ne correspondait pas aux symptômes du syndrome récessif de dysfonctionnement d’AIRE. Les Drs Abramson et Husebye ont émis l’hypothèse que ces mutations dominantes d’AIRE pourraient être une cause courante de maladies auto-immunes.
Les deux groupes de recherche ont fait différentes expériences en laboratoire, et ont aussi étudié les données médicales recueillies en Norvège, en Finlande et en Russie, dans des familles atteintes de différentes formes d’auto-immunité. Ils ont découvert que beaucoup de familles (mais pas toutes), dont les informations génétiques révélaient des mutations d’une seule copie du gène, avaient été diagnostiquées comme ayant différents syndromes et maladies auto-immuns.
Des recherches ultérieures ont montré que seules des mutations situées à certains endroits du gène AIRE confèrent une dominance du gène muté sur le gène sain.
Il est cependant intéressant de constater que le gène sain n’est pas complètement neutralisé : la forme dominante de la maladie est moins sévère, elle apparaît à un âge plus avancé, et peut affecter moins d’organes que la forme récessive dans laquelle les deux copies sont mutées. Combien de personnes pourraient être atteintes de la maladie immunitaire dominante due à la mutation du gène AIRE ?
En se basant sur les données génétiques disponibles, les chercheurs estiment qu’au moins une personne sur mille pourrait présenter ces mutations. Selon le Dr Abramson, un disfonctionnement du gène AIRE dominant pourrait expliquer le mécanisme d’un certain nombre de maladies auto-immunes.
Au cours d’une autre recherche sur AIRE, récemment publiée dans la revue Nature Immunology, le Dr Abramson et son groupe ont découvert que le régulateur essentiel est lui-même contrôlé par un autre régulateur : un gène nommé Sirt1. Les gènes Sirt sont actifs partout dans le corps, et une étude récente a montré qu’ils jouent un rôle dans le métabolisme, la longévité et la fécondité.
Le Dr Abramson et son groupe ont découvert que les mTECs contiennent des niveaux exceptionnellement élevés de protéine Sirt1, environ 100 fois plus que la moyenne. En d’autres termes, les mTECs sont les principales cellules exprimant les gènes Sirt1 dans l’ensemble du corps. Un examen plus approfondi a montré que le Sirt1 est là pour s’assurer que la protéine AIRE est activée ; elle supprime un groupe chimique de la structure d’AIRE, déclanchant ainsi le processus d’expression génique des mTECs.
La collaboration récemment découverte de ces deux gènes pourrait faire la lumière sur les causes de différentes maladies auto-immunes, comme par exemple le diabète de type 1 caractérisé par la destruction auto-immune des cellules bêta dans le pancréas.
De plus, elle pourrait améliorer le diagnostic des maladies auto-immunes, et indiquer la démarche à suivre pour développer les médicaments qui permettront de lutter contre ces maladies.
Source Israel Science Info